고령화 사회와 효과적인 치료법의 부족으로 인해 전 세계적으로 알츠하이머병이라는 난제가 심화되면서, 약물 개발 전략에 중대한 변화가 나타나고 있습니다. 연구자들은 더 이상 새로운 화합물만을 추구하는 대신, 기존 약물을 새로운 적응증에 혁신적으로 적용하는 ‘약물 재창출(drug repurposing)’에 대한 탐구를 확대하고 있습니다. 이러한 접근 방식은 알츠하이머병의 복잡한 병리를 포함한 신경학적 질환에 대처하기 위한 잠재적으로 더 빠르고 비용 효율적인 경로로 주목받고 있습니다.
- 알츠하이머병 치료를 위한 ‘약물 재창출’이 신약 개발의 대안으로 떠오르고 있습니다.
- 기존 알츠하이머병 신약 개발은 막대한 투자에도 불구하고 성공률이 낮아 난관에 봉착해 있습니다.
- UCSF 연구팀은 1,300개 이상 기존 약물 중 항암제 레트로졸과 이리노테칸을 알츠하이머병 치료 후보로 식별했습니다.
- 전임상 모델에서 이 두 약물은 알츠하이머병 병리를 완화하고 인지 기능을 개선하는 효과를 보였습니다.
- 약물 재창출은 개발 기간을 단축하지만, 항암제의 심각한 부작용은 향후 임상 적용의 주요 과제입니다.
전통적인 알츠하이머병 약물 개발은 막대한 투자에도 불구하고 종종 제한적인 성공을 거두며 상당한 난관에 직면해 왔습니다. 현재 초기 알츠하이머병 진행 속도를 늦추는 데 있어 임상적 이점이 미미하다고 평가되는 레켐비(Leqembi)와 키순라(Kisunla) 두 가지 항체 치료제만이 미국 FDA의 승인을 받은 상태입니다. 이러한 상황은 일부 제약 회사들이 연구 프로그램을 축소하도록 이끌었으며, 전 세계적으로 발생률이 증가하는 알츠하이머병에 대처하기 위한 대안적 전략의 시급성을 더욱 증폭시키고 있습니다.
예상치 못한 발견
이러한 배경 속에서 샌프란시스코 캘리포니아대학교(UCSF) 연구진은 알츠하이머병에 재창출될 수 있는 기존 약물을 찾기 위한 포괄적인 컴퓨터 기반 탐색을 시작했습니다. 그들의 방법론은 항정신병 약물, 항생제, 항진균제, 항암제 등 1,300개 이상의 다양한 화합물 데이터베이스를 스크리닝하고, 인간 뇌 세포의 유전자 발현에 미치는 영향을 분석하는 것을 포함했습니다. 알츠하이머병은 유전자 발현 패턴의 뚜렷한 변화와 관련이 있으며, 이는 뇌 기능을 방해하고 기억 상실과 같은 증상에 기여하는 단백질 불균형으로 이어집니다.
학술지 ‘셀(Cell)’에 발표된 이 연구는 예상치 못하게 두 가지 항암제를 알츠하이머병 위험을 완화하는 가장 유망한 후보로 식별했습니다. 데이터베이스에 있는 90개 미만의 약물만이 알츠하이머병 관련 유전자 발현을 역전시키는 능력을 보여주었습니다. 이후 이 약물 중 다섯 가지는 전자 의료 기록에서 얻은 실제 환자 데이터를 통해 알츠하이머병 위험 감소와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. UCSF 연구팀은 최종적으로 두 가지 FDA 승인 항암제를 전임상 모델에서 추가 조사하기로 선정했습니다.
전임상 통찰 및 제안된 메커니즘
선정된 약물은 유방암 치료에 일반적으로 처방되는 레트로졸(letrozole)과 대장암 및 폐암 치료에 사용되는 이리노테칸(irinotecan)이었습니다. 전임상 쥐 모델에서 이 두 화합물을 병용 투여하자 알츠하이머병 병리가 완화되거나 역전되고 기억력을 포함한 인지 기능이 개선되는 것으로 나타났습니다. 이전의 관찰 연구들도 이를 더욱 뒷받침했습니다. 2020년 연구에서는 레트로졸로 치료받은 유방암 환자들이 알츠하이머병 발생 가능성이 감소했으며, 2021년 연구에서는 이리노테칸을 투여받은 대장암 생존자들 사이에서도 알츠하이머병 위험의 유사한 감소가 관찰되었습니다.
이 약물들이 알츠하이머병에 대해 보이는 명백한 효능의 정확한 기저 메커니즘은 아직 조사 중이지만, 연구자들은 몇 가지 이론을 제안했습니다. 레트로졸은 뇌의 수많은 유전자 발현에 영향을 미치는 호르몬인 에스트로겐 생성을 차단하는 것으로 알려져 있습니다. 이리노테칸은 과도하게 활성화될 경우 신경염증에 기여할 수 있는 신경교 세포의 증식을 억제함으로써 뇌 염증을 줄일 수 있습니다. 이번 연구에 참여하지 않은 펜실베이니아 주립대학교 생화학 조교수인 멜라니 맥레이놀즈(Melanie McReynolds) 박사는 특정 항암제가 뉴런 통신에 필수적인 과정인 포도당 대사를 조절함으로써 알츠하이머병에 도움이 될 수 있다는 추가적인 관점을 제시했습니다.
전망과 과제
약물 재창출의 전략적 이점은 임상 활용 가능성을 가속화할 수 있는 잠재력에 있습니다. 연구 공동 저자이자 UCSF 신경학과 교수인 야둥 황(Yadong Huang) 박사가 언급했듯이, 신약 개발에는 수십억 달러의 비용과 10년 이상이 소요될 수 있지만, 약물 재창출은 이 기간을 2~3년으로 단축하고 비용을 현저히 낮출 수 있습니다. 이러한 효율성은 효과적인 치료법이 절실히 필요하고 종종 찾기 어려운 질병에 있어 매우 중요합니다.
그러나 임상 적용의 길은 상당한 난관이 없는 것은 아닙니다. 레트로졸과 이리노테칸은 모두 안면 홍조, 심한 설사, 메스꺼움, 구토 등 상당한 부작용과 관련된 강력한 화학요법제입니다. 고령이며 동반 질환이 있을 수 있는 알츠하이머병 환자들에게 이 약물들의 내약성을 평가하는 것이 향후 임상 시험의 중요한 측면이 될 것입니다. 연구 공동 저자인 마리나 시로타(Marina Sirota)는 이러한 유망한 전임상 결과가 알츠하이머병 환자를 위한 실현 가능한 치료 옵션으로 전환되기 전에 위험-이점 프로필에 대한 신중한 고려가 필수적이라고 강조했습니다.